Valiéndose de una estratagema, logró atraer fuera de las empalizadas de la población al capitán Jorge Juan Quiñones y a un destacamento, que fue atacado y casi totalmente destruido por los indígenas, resultando Quiñones mortalmente herido.

A raíz de estos sucesos, Fajardo se retiró de El Panecillo ese mismo año. Después del fracaso de un tercer intento de Fajardo en 1562, los indígenas del litoral se mantuvieron libres del dominio español. En 1567, llegó a la zona donde vivían Guaicamacuto y su tribu, un buque español, que yendo hacia Cartagena de Indias, fue perseguido por un corsario francés y buscó refugio en la costa. Los de Guaicamacuto se apoderaron del buque, mataron a sus tripulantes y lo quemaron, después de haberlo saqueado; entre el botín obtenido había algunos objetos del culto destinados al obispado de Charcas, en el Alto Perú (Bolivia). Hacia fines del mismo año, bajando de Caracas, llegó al territorio de Guaicamacuto el conquistador Diego de Losada, fundó allí la ciudad de Caraballeda. Cuando Guacaipuro convocó, poco después, una gran alianza de caciques para atacar y destruir la ciudad de Caracas; Guaicamacuto fue de los que acudieron a su llamado, pero al fracasar ese intento, decidió rendirse a Losada junto con otros caciques y sus respectivas tribus.

En 1555 inicia su entrada en la historia al recibir al mestizo Francisco Fajardo en forma pacífica.

En 1558, Guaicamacuto en unión con el indio Paisana, dirigió la rebelión contra los españoles.

Promovió la Alianza de Uvero con Terepaima, Catia y Paramacay. Atacó a Rodríguez Suárez, unido a Terepaima y Guaicaipuro en el sitio de Las Lagunas, donde perdió la vida el capitán español.

En 1568 se unió a Guaicaipuro en la batalla de Maracapana.

Más tarde decide pactar con Losada lo que le permitió regir en paz los designios de su pueblo hasta que le sobrevino la muerte a edad avanzada.